znat_kak (znat_kak) wrote,
znat_kak
znat_kak

Categories:

Микрочастицы-рюкзачки не дали макрофагам поддаться влиянию опухоли

21:36 30 Апр. 2020


Микрочастицы с интерфероном гамма, которые прикрепили к макрофагам, помогли тем сохранить провоспалительный фенотип M1 и не поддаться влиянию раковых клеток. Под действием микрочастиц фенотип M1 приобрели и макрофаги, ассоциированные с опухолью. В итоге опухоль не так сильно увеличилась и дала меньше метастаз, чем в контроле, а животные прожили дольше



Клетки с рюкзачками. Микрочастицы окрашены красным, мембраны зеленым, а ядра клеток синим
Wyatt Shields et al. / Science Advances, 2020



В работе, опубликованной в журнале Science Advances, дисковидные микрочастицы называют рюкзачками — такая форма защищает их от фагоцитоза и позволяет оставаться на поверхности клеток в течение как минимум двух дней.

При адоптивной клеточной терапии иммунные клетки пациента выделяют, модифицируют и вводят обратно. Новые свойства клеток помогают им эффективнее бороться с опухолями. Самый успешный пример — CAR T-клеточная терапия, при которой T-лимфоцитам пришивают химерные рецепторы опухолевых антигенов (CAR). В некоторых случаях лечение CAR T-клетками приводит к полному выздоровлению пациентов с онкологическими заболеваниями, но этот метод работает только против опухолевых клеток, которые не находятся в твердых новообразованиях (например, при лейкозе), и против клеток, на которых есть специфичные рецепторы.

В отличие от T-лимфоцитов, макрофаги могут убивать более широкий круг опухолевых клеток, но у них есть неприятное свойство — опухоли могут переманивать эти иммунные клетки на свою сторону. В зависимости от веществ, которые находятся в среде, макрофаги меняют фенотип: они могут поглощать патогены (провоспалительный фенотип M1) или регулировать гомеостаз тканей (противовоспалительный фенотип M2). Вторым свойством пользуются опухолевые клетки: они выделяют факторы, которые заставляют макрофаги приобретать фенотип M2 и способствовать росту опухоли.




Схематическое изображение макрофагов в опухоли. Слева — при обычной адоптивной терапии, справа — с микрочастицами. В первом случае интерферон меняет фенотип макрофага культуре на M1 (красный), но в опухоли он возвращается к противовоспалительному M2 (зеленый). Частицы воздействуют на макрофаги в течение продолжительного времени и поддерживают фенотип M1. Под действием интерферона из микрочастиц меняют фенотип и ассоциированные с опухолью макрофаги (желтый)
Wyatt Shields et al. / Science Advances, 2020


Ученые из Гарвардского университета во главе с Самиром Митраготри (Samir Mitragotri) создали дисковидные микрочастицы, которые садятся на макрофаги и регулируют их фенотип. Строение частиц напоминает сэндвич: между двумя слоями сополимера молочной и гликолевой кислот находится гидрофильный поливиниловый спирт, в котором растворен интерферон гамма. Это вещество включает провоспалительный фенотип макрофагов и само обладает противоопухолевой активностью. Сверху этот сэндвич покрыт слоем полимеров, которые обеспечивают прилипание частицы к клетке. Плоская форма защищает микрочастицы от поглощения макрофагом. В итоге получается как будто рюкзачок: он налипает на клетку, а внутри есть отделение с интерфероном.




Структура микрочастиц. Красным обозначен сополимер молочной и гликолевой кислот, голубым — интерферон гамма
в поливиниловом спирте, зеленым — вещества, которые обеспечивают адгезию к клетке
Wyatt Shields et al. / Science Advances, 2020


Поделиться

Микрочастицы протестировали in vitro на культуре макрофагов и in vivo на мышах, которым пересадили опухоль молочной железы. В опухоль вводили макрофаги с рюкзачками и флуоресцентными метками, чтобы за клетками можно было наблюдать in vivo. Через пять дней инъекцию повторили, еще через два дня часть мышей убили, в их опухолях анализировали фенотип макрофагов.

Когда культуру макрофагов инкубировали с микрочастицами, они приобретали фенотип M1. В опухолях рюкзачки поддерживали этот фенотип в течение как минимум двух дней. Кроме того, интерферон гамма из микрочастиц повлиял на макрофаги, ассоциированные с опухолью, — клетки, которые опухоли завербовали, — их фенотип тоже сместился к M1.




Экспрессия маркеров фенотипа M1 (слева) и M2 (справа) в культуре макрофагов с микрочастицами (синий), с пустыми рюкзачками (зеленый) или со свободным интерфероном гамма (черный)
Wyatt Shields et al. / Science Advances, 2020


Через месяц после второй инъекции у мышей, которым вводили макрофаги с микрочастицами, было не так много метастаз, а опухоль выросла значительно меньше, чем у контрольных животных (p < 0,01). Средняя продолжительность жизни мышей тоже увеличилась (p < 0,001).


Метастазы в грудной полости мышей, которым вводили физиологический раствор (сверху), макрофаги и раствор интерферона гамма (посередине) или макрофаги с микрочастицами (снизу)Wyatt Shields et al. / Science Advances, 2020


Недавно ученым удалось создать вещество, которое мешает опухолевым клеткам вербовать макрофаги и напрямую подавляет рост раковых клеток. Макрофаги вообще сильно ориентируются на свое микроокружение. Перед тем, как перейти в активное состояние, эти иммунные клетки подсчитывают количество макрофагов вокруг себя — если их собралось достаточно, разворачивается полноценный иммунный ответ.

Алиса Бахарева


via
Tags: МЕДИЦИНА, ОНКОЛОГИЯ, ТЕХНОЛОГИИ
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments